Американские исследователи нашли в крови пациентов с диабетом первого типа гибридные клетки, имеющие признаки как Т-, так и В-клеток. Оказалось, что эти гибриды несут пептид, который может приводить к развитию диабета. Статья опубликована в Cell.
B- и T-лимфоциты — центральная часть адаптивного иммунитета. Его отличительная особенность заключается в том, что клетки с высокой специфичностью узнают и уничтожают патогены и могут «запоминать» эту встречу. Рецепторы Т- и B-клеток похожи: они имеют константную и вариабельную часть, которые образуются в результате комбинации участков их генов. За счет такого комбинирования потенциально у этих клеток есть рецепторы к любому антигену, в том числе и к молекулам своего организма (аутоантигенам). Обычно такие аутореактивные лимфоциты отсеиваются в ходе их развития, в ином случае они становятся причиной аутоиммунных заболеваний.
В большинстве случаев до сих пор не понятно, какой аутоантиген вызывает активацию аутореактивных клеток. При диабете первого типа инсулин является таким аутоантигеном. Обычно лимфоциты узнают участок антигена, связанный с MHC II — главным комплексом гистосовместимости второго класса, который несут специальные антиген презентирующие клетки. Интересно, что MHC II плохо связывается с нормальным инсулином, а его измененная форма (мимотоп) делает это намного лучше. Однако такой измененный инсулин до сих пор не нашли in vivo.
Американская группа исследователей при помощи проточной цитофлуориметрии и секвенирования РНК одиночных клеток обнаружила в крови пациентов с диабетом первого типа гибридные лимфоциты. Они несут функциональные как Т-клеточный, так и B-клеточный рецепторы и, вероятнее всего, связаны с развитием заболевания. Определив последовательность аминокислот в вариабельном участке B-клеточного рецептора гибридов, исследователи нашли в его составе пептид (x-Id). Он хорошо связывается с MHC II и таким образом стимулирует деление и активацию аутореактивных Т-клеткок из крови этих же пациентов.
Авторы статьи получили иммортализованную клеточную линию на основе выделенных гибридов для дальнейшего изучения. Обычно антитела, синтезируемые В-клетками, имеют такой же вариабельный участок, что и рецептор. Ученые подтвердили, что антитела гибридов также несут x-Id и могут из-за этого активировать аутореактивные Т-клетки.
Исследователи сконструировали комплекс из четырех молекул MHC II, в одном случае связанных с x-Id, в другом — с мимотопом инсулина. Такие конструкции активировали одни и те же популяции аутореактивных Т-клеток. Значит, пептид x-Id действительно способен стимулировать деятельность атакующих поджелудочную железу Т-лимфоцитов. Таким образом, авторы статьи описали популяцию гибридных лимфоцитов, которые приводят к развитию диабета первого типа. В дальнейших исследованиях они хотят определить, как появились такие клетки и с какими антигенами могут связываться их рецепторы.
Иммунная система не перестает удивлять: она помогает мелким азиатским тлям защищать свое жилище от хищников. Что касается диабета: в прошлом году ученые предложили выделять не два, а пять типов этого заболевания.
