Ученые разобрались, какова роль генов семейства MAGE, которые экспрессируются в некоторых злокачественных опухолях и яичках. Новые данные, опубликованные в Science Advances, дают основания говорить, что эти гены появились у плацентарных млекопитающих для защиты образования мужских половых клеток, а раковые клетки «берут их попользоваться» для защиты от метаболического стресса.
Темп размножения, количество потомства и периодичность его появления у млекопитающих сравнительно невелики по сравнению с многими другими животными, поэтому надежность выработки качественных гамет для них имеет особое значение. Выработка сперматозоидов у млекопитающих — сложный процесс, который требует больших затрат энергии. Для выживания вида важно поддержание сперматогенеза не только в нормальных условиях, но и под действием неблагоприятных факторов: нехватки питательных веществ, влияния канцерогенов и жары. Но о специфических механизмах защиты мужских половых клеток известно мало.
Сперматогенез требует четко отрегулированной экспрессии генов, специфической для различных стадий процесса. Многие гены (они составляют, например, от двух до четырех процентов мышиного транскриптома) развились специфически для его координации. Активность некоторых из этих специфических генов может наблюдаться не только в яичках, но и в злокачественных опухолях. Белки, вырабатываемые такими генами, могут вызывать иммунный ответ у онкологических пациентов, поэтому их называют раково-тестикулярными антигенами (РТА).
К генам РТА относится семейство генов MAGE (антигены меланомы), эти гены экспрессируются на ранних стадиях сперматогенеза. MAGE рассматривают в качестве биомаркеров различных злокачественных опухолей и потенциальной мишени для иммунотерапии рака. Но о нормальной физиологической функции этих генов известно мало.
Клементина фон Тейсер (Klementina Fon Tacer) из отделения клеточной и молекулярной биологии Детского исследовательского госпиталя святого Иуды и ее соавторы задались целью узнать больше о функции семейства генов MAGE. Используя культуры тканей и клеток людей и мышей, ученые проанализировали специфические периоды активации этих генов в различных локализациях. У обоих видов гены MAGE I типа экспрессировались в самих гаметах, а гены MAGE II типа — в соматических клетках яичек. Атлас экспрессии генов MAGE, созданный по результатам этой работы, доступен онлайн. Разные подгруппы генов этого семейства экспрессировались на разных стадиях дифференцирования половых клеток: от недифференцированных сперматогониев до гаплоидных сперматид. Согласно ученым, эти гены работают как молекулярные переключатели «наладки» разных стадий сперматогенеза.
При исследовании in vitro отдельное внимание ученых привлекла группа генов Mage-a, которая максимально экспрессировалась в половых клетках на стадиях от недифференцированных сперматогоний до препахитеновых сперматоцитов. Их частичное выключение в культуре тканей замедляло дальнейшее развитие сперматогоний.
Чтобы уточнить функцию Mage-a in vivo, ученые вывели мышей, у которых были отключены различные гены этой группы. Авторы давали этим мышам и мышам из группы контроля генотоксический препарат (цитостатик) бусульфан. Через восемь дней структура и функции яичек мышей с выключенными генами Mage-a6 и Mage-a8 восстанавливались медленно: их масса дольше оставалась патологической, фертильность была сниженной, семенные канальцы были поражены.
Авторы пишут, что сперматогенез очень чувствителен к системному генотоксическому стрессу, примером которого может служить химиотерапия, она вызывает массовую смерть сперматогониев и сперматозоидов, что может приводить к временному полному или почти полному отсутствию живых сперматозоидов. Гены Mage-a необходимы для защиты мужских половых клеток от генотоксического стресса, но механизм этого феномена понятен не полностью. Ранее было показано, что если выключить у мышей гены Mage-a, то у них в покое или при генотоксическом стрессе увеличивается уровень белка p53, что говорит о повышенной чувствительности этих мышей к стрессу.
Далее ученые уточнили роль Mage-a в условиях голодания. Для этого эксперимента они взяли обычных мышей и мышей с выключенным геном Mage-a6. Для последних последствия голодания были более тяжелыми: помимо уменьшения размера яичек у них выявили более выразительные повреждения семенных канальцев и снижение количества сперматоцитов. В контрольной подгруппе мышей с выключенным Mage-a6, но не голодавших, изменения были менее выразительными. На основании этого ученые подчеркивают, что исследуемые гены не обязательны для сперматогенеза у мышей при нормальных условиях, их влияние становится важным при воздействии стресса.
В раковых клетках MAGE-A действуют как онкогены, подавляя клеточную реакцию организма на опухоли, приводя к распаду белка p53, а также ферментов АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) и фруктоза-1,6-бифозсотазы (ФБФ). АМФК является своего рода «энергетическим сенсором»: она активируется при низком уровне энергии в клетке и действует для восстановления метаболического гомеостаза, замедляя анаболичекие процессы и усиливая катаболизм.
Ученые обнаружили, что в яичках экспрессия Mage-a совпадает с метаболической адаптацией развивающихся мужских половых клеток. По мнению авторов, их результаты указывают, что гены Mage-a специфически экспрессируются, чтобы воздействовать на метаболизм путем подавления АМФК. АМФК может подавлять синтез нуклеиновых кислот, белков и жиров, требующихся для развития гамет, поэтому контроль этого фермента важен во время сперматогенеза. Другой механизм энергетической безопасности — подавление ФБФ, которое приводит усилению распада глюкозы и увеличению выработки АТФ. Ученые предполагают, что этот происходит в условиях, когда энергетического кризиса еще нет.
Авторы проводят аналогию между гаметами и раковыми клетками, которые часто сталкиваются с недостатком питания и метаболическим стрессом.
«Если обобщить, наша работа продемонстрировала, что семейство генов MAGE возникло в процессе эволюции специфически у плацентарных млекопитающих для защиты мужских гамет в периоды стресса, например, голода; и раковые клетки часто используют эти гены, чтобы поддержать хороший рост клеток на фоне метаболического стресса», пишут ученых в выводах исследования.
Ранее метаанализ 185 исследований показал, что за 40 лет среднее количество сперматозоидов в сперме мужчин из развитых стран упало почти на 60 процентов. Также ученые определили, какой тип трусов, возможно, способствует развитию более здоровой спермы — это оказались трусы-боксеры.
